Η πόλη ιδρύθηκε από τον Μακεδόνα στρατηγό Κάσσανδρο, το 316/5 π.Χ.. Πήρε το όνομα της συζύγου του και ετεροθαλούς αδελφής του Μεγάλου Αλεξάνδρου, Θεσσαλονίκης. Κάτω από την σκέπη της συνενώθηκαν 26 πολίχνες που βρίσκονταν γύρω από τον Θερμαϊκό κόλπο. Τον 2ο π.Χ. αιώνα η πόλη κατακτήθηκε από τους Ρωμαίους και έγινε έδρα της ρωμαϊκής επαρχίας της Μακεδονίας. Πιθανολογείται ότι αρχικά ιδρύθηκε στη θέση της αρχαίας Θέρμης, από όπου πήρε το όνομά του ο Θερμαϊκός κόλπος.
Στα χρόνια της βασιλείας του Γαλέριου, η πόλη αποτελούσε αυτοκρατορική πρωτεύουσα εξαιτίας της σημαντικής στρατηγικής της θέσης. Ο Γαλέριος έχτισε στην πόλη αυτοκρατορικό παλάτι, ιππόδρομο, αψίδα του θριάμβου και μαυσωλείο. Με την ολοκλήρωση της Εγνατίας Οδού (120 π.Χ.), η Θεσσαλονίκη έγινε ο σημαντικότερος κόμβος ανάμεσα στην Ανατολή και τη Δύση. Μετά τη διαίρεση της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας ήταν μία από τις υποψήφιες πρωτεύουσες της Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας. Τελικά επιλέχθηκε το Βυζάντιο. Κατά τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία απέκτησε τον τίτλο της «συμβασιλεύουσας» πόλης και αποτέλεσε σημαντικό διοικητικό και στρατιωτικό κέντρο, ενώ παράλληλα έγινε κόμβος πνευματικής και πολιτιστικής ανάπτυξης. Αποκορύφωμα στάθηκε η περίοδος του 14ου αιώνα, που χαρακτηρίστηκε «βυζαντινός χρυσός αιώνας της Θεσσαλονίκης».
Μετά την άλωση της από τους Οθωμανούς το 1432, παρέμεινε στην Οθωμανική Αυτοκρατορία για περίπου πέντε αιώνες. Η Θεσσαλονίκη αποτέλεσε προορισμό των Εβραίων που εκδιώχθηκαν κυρίως από την Ιβηρική Χερσόνησο το 1492 αλλά και την Βόρεια Ευρώπη, αποκτώντας έτσι την δική της εβραϊκή κοινότητα. Η εγκατάσταση των Εβραίων στη Θεσσαλονίκη ανέδειξε την πόλη ως τη σημαντική εβραϊκή μητρόπολη μέχρι τουλάχιστον τις αρχές του 20ού αιώνα. Από τα μέσα του 19ου αιώνα η πόλη μεταμορφώθηκε σε κοσμοπολίτικο και πολυπολιτισμικό κέντρο της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας ενώ λόγω της γεωπολιτικής της θέσης υπήρξε πόλος πολιτικών κινήσεων και κινημάτων.
Με την ένταξή της στο Ελληνικό Κράτος το 1912, ο πληθυσμός της πόλης παρουσίασε σημαντικές μεταβολές κυρίως μετά την Μικρασιατική Καταστροφή που εγκαταστάθηκαν στην πόλη Μικρασιάτες πρόσφυγες ενισχύοντας το ελληνικό στοιχείο ενώ με την ανταλλαγή πληθυσμών σημαντικός αριθμός μουσουλμάνων έφυγε προς την αντίθετη κατεύθυνση. Για τον λόγο αυτό η Θεσσαλονίκη ονομάστηκε “προσφυγομάνα”. Μετά την μεγάλη πυρκαγιά του 1917 η πόλη αναδιοργανώθηκε πολεοδομικά και αρχιτεκτονικά προσθέτοντας στο ύφος της αρχαιοελληνικά και ευρωπαϊκά στοιχεία, και καταστρέφοντας κυρίως οθωμανικά λατρευτικά κτήρια.
Η Θεσσαλονίκη στον δεύτερο παγκόσμιο πόλεμο πέρασε στη γερμανική κατοχή και έχασε το ισχυρό εβραϊκό κομμάτι της. Η ακμαιότατη εβραϊκή κοινότητα της πόλης καταστράφηκε.
Σήμερα η Θεσσαλονίκη είναι η μεγαλύτερη σε έκταση και πληθυσμό πόλη της Μακεδονίας και δεύτερη σε πληθυσμό πόλη της Ελλάδος. Πολιούχος της πόλης είναι ο Άγιος Δημήτριος (280-306), ένας από τους πιο σημαντικούς Αγίους της Ορθόδοξης Χριστιανικής Εκκλησίας, που έζησε και μαρτύρησε στην πόλη κατά την περίοδο του Ρωμαίου Αυτοκράτορα Διοκλητιανού.
